Изначально, в целом как и в эти дни, сепсис считается систематической воспалительной реакцией организма на присутствие инфекции.
Инфекция-Воспаление-Сепсис это как-бы последовательность событий, которые идут и которые приводят к "состоянию", можно конечно приписать multiple organ failure, septic shock and death, но для упрощения будут только 3 звена.
Из всех клинических случаев где пишется в графе диагноз "Сепсис", в 1/3 случаев источник воспаления не определён. Бывает даже такое, человек поступает в ICU (intensive care unit, неотложка), диагностируют сепсис, лечат как положено антибиотиками, уничтожают инфекцию, пациенту вроде как становится легче а через пару дней кома и смерть. Так что загадок много.
Но давайте вернёмся к нашей догме, Инфекция-Воспаление-Сепсис. В каких точках мы можем "tackle" эту проблему? Ответ прост, во всех трёх. Инфекция-антибиотики, Воспаление-противовоспалительные препараты в теории, Сепсис (как клиническое состояние) - аппаратами которые поддерживают или заменяют функцию жизненно важных органов (лёгкие, почки), вазосупрессоры (сосудо-сужающие) препараты.
Инфекция-антибиотики, на мой взгляд это как гонка вооружения, пенициллин через некоторое время пенициллин резистентная бактерия и так по нарастающей, сейчас уже антибиотики 3,4,5 поколения...а бактерии эволюционируют и приспосабливаются.
С аппаратами которые поддерживают функцию органов тоже больших изменений нет, есть конечно какие-то улучшения в плане сенситивности, точности но чтобы что-то поистине инновационное, такого нет.
Воспаление
И наверное само сильно-дискутируемое звено в этой цепи это воспаление, начиная с того воспаление это хорошо или плохо? реально учёные, клиницисты не могут точно сказать. Кто-то ЗА хорошо, а кто-то ЗА плохо. И эти дискуссии начались относительно недавно, может лет так 5-7 назад. В начале 90-х воспаление не подвергалось сомнению, воспаление это плохо, воспаление в большей части за счет активизированных иммунных клеток, которые своей гиперактивацией не только убивают патоген но и повреждают "родную" ткань что и в итоге приводит к иммунопатологии. Главные моторы воспаления это цитокины выделяемые иммунными клетками, при сепсисе они действительно завышены в крови. Особенно в больших количествах выделяются цитокины группы фактор некроза опухоли, tumor necrosis factor, TNF (в частности TNF-alpha) и интерлейкины, interleukins (в частности IL-1beta). Как говорится главные "враги" были обнаружены, и теперь дело вроде бы как за малым, надо их всего лишь нейтрализовать. И вродебы всё логично, если антибиотики делают свою работу, то воспалительная реакция (как защитная) просто напросто не нужна, не скем воевать, плюс держа в уме что гипервоспаление может привести к иммунопатологии.
Все как положено, вывели антитела которые присоединяются к этим цитокинам и инактивизируют их функцию. Сделали пре-клинические эксперименты используя мышей. В перитонеальную полость вводили бактерии (E.coli) а потом лечили антителами. Результаты ошеломляющие, выживаемость испытуемых животных под 90% из 100. Эти исследования были проведены знаменитым учёным в этой области доктором Кевином Трейси со своими коллегами.
Следующий шаг логичен это клиническое тестирование антител на пациентах страдающих сепсисом. И тут "непонятка" введение антител не только не улучшает состояние пациентов, но даже ухудшает его, конечно при одновременном лечении антибиотиками и другими препаратами и процедурами.
Здесь то мы и столкнулись с большой проблемой которую исследователи не могли объяснить, ведь та "догма" на которой держался патогенез воспалительной реакции не выдержал самой главной проверки. А значит что исследователи где-то просчитались. Кстати таже история была и с ибупрофеном (не стероидный противовоспалительный препарат), он как положено понижал уровень метаболитов ЦОГ-2 (простагландины, тромбоксаны итд) но не влиял на смертность среди пациентов с сепсисом.
Находились множество объяснений этому провалу, оказалось что у человека при сепсисе уровень цитокинов не такой высокий как при экспериментальной модели на животных. Но так или иначе исследователи должны были согласиться с тем фактом что 1) это просто напросто не работает и 2) что скорее всего воспаление несёт не только разрушительную функцию.
Иммуносупрессия как патогенез сепсиса.
Наверное стоит сказать что сепсис сам по себе конечно не меняется, в плане того что как и в средние века это было заражение крови микробами так и сейчас. Но методы лечения конечно сильно изменились. И если раньше к примеру человек с сепсисом умирал в течении 1-3 дней так как на вооружении врачей того времени были лишь холодные компрессы на голову и какие-нибудь отвары, то сейчас, в значительной степени благодаря открытию антибиотиков, смертность наступает гораздо позже, если вообще наступает, в случаe правильного диагностирования и лечения, и плюс меняется состав пациентов, из года в год "клиентами" сепсиса становятся люди пожилые, а иммунитет пожилых и молодых людей значительно отличается, и в данном случае имеет место быть такой процесс как иммуностарение (эта тема достойна отдельного сообщения). И на мой взгляд здесь то и пошёл перекос понимания, восприятия роли воспалительного процесса, в большей части из-за быстрого скачка терапевтических методов.
Итак что мы видим, если взять классический пример динамики числености лейкоцитов в крови во время сепсиса (вне зависимости экспериментальный или клинический) то в первые 1-3 дня мы будем наблюдать повышенное содержание лейкоцитов (в большей части нейтрофилы) и провоспалительных медиаторов (цитокины, хемокины, простагландины), в дальнейшем уровень будет понижаться и может достичь нейтропении, парелельно этому уровень провоспалительных цитокинов также понижается когда как противовоспалительные медиаторы увеличиваются (IL-10, TGF-beta).
И интересно то что септические животные не умирают в первые дни а начинают примерно с 3 по 4-5 день. Примерно также и в клинике, благодаря современным технологиям и препаратам сейчас 7 дневная выживаемость гораздо выше чем раньше. Следовательно, в поздней фазе сепсиса мы имеем дело уже с иммуносупрессией и иммуноистощением нежели с гипервоспалением иммунных клеток. Об этом утверждают не только лабораторные исследования но и клинические, так например многочисленные работы Hotchkiss RS и Coopersmith CM из Вашингтоского университета, штат Миссури, указвают на важность иммуносупрессии в патогенезе сепсиса. Также другие исследователи задокументировали повышенную предрасположенность септических пациентов к вторичной инфекции, вирусам (Herpes simplex virus, cytomegalovirus), грибковым патогенам (Aspergillus) и всё это на фоне иммуносуппрессивной фазы во время сепсиса.
Так что в заключение воспалительную фазу можно и нужно делить как минимум на две координально отличающихся друг от друга фазы это иммуновоспалительная и иммуносуппресивная фаза, и соответственно лечение должно зависеть в какой фазе находится пациент.
Большое спасибо док. Ни Александру за критику к этому сообщению.
Литература:
Nat Med 15: 496–497, 2009.
Nat Rev Immunol. 2013 Dec;13(12):862-74
Trends Mol Med 2014 Apr;20(4):224-33
Minerva Anestesiol. 2013 Dec;79(12):1396-405.
Am J Respir Crit Care Med 175: 935–942, 2007
N Engl J Med. 1997 Mar 27;336(13):912-8.
Инфекция-Воспаление-Сепсис это как-бы последовательность событий, которые идут и которые приводят к "состоянию", можно конечно приписать multiple organ failure, septic shock and death, но для упрощения будут только 3 звена.
Из всех клинических случаев где пишется в графе диагноз "Сепсис", в 1/3 случаев источник воспаления не определён. Бывает даже такое, человек поступает в ICU (intensive care unit, неотложка), диагностируют сепсис, лечат как положено антибиотиками, уничтожают инфекцию, пациенту вроде как становится легче а через пару дней кома и смерть. Так что загадок много.
Но давайте вернёмся к нашей догме, Инфекция-Воспаление-Сепсис. В каких точках мы можем "tackle" эту проблему? Ответ прост, во всех трёх. Инфекция-антибиотики, Воспаление-противовоспалительные препараты в теории, Сепсис (как клиническое состояние) - аппаратами которые поддерживают или заменяют функцию жизненно важных органов (лёгкие, почки), вазосупрессоры (сосудо-сужающие) препараты.
Инфекция-антибиотики, на мой взгляд это как гонка вооружения, пенициллин через некоторое время пенициллин резистентная бактерия и так по нарастающей, сейчас уже антибиотики 3,4,5 поколения...а бактерии эволюционируют и приспосабливаются.
С аппаратами которые поддерживают функцию органов тоже больших изменений нет, есть конечно какие-то улучшения в плане сенситивности, точности но чтобы что-то поистине инновационное, такого нет.
Воспаление
И наверное само сильно-дискутируемое звено в этой цепи это воспаление, начиная с того воспаление это хорошо или плохо? реально учёные, клиницисты не могут точно сказать. Кто-то ЗА хорошо, а кто-то ЗА плохо. И эти дискуссии начались относительно недавно, может лет так 5-7 назад. В начале 90-х воспаление не подвергалось сомнению, воспаление это плохо, воспаление в большей части за счет активизированных иммунных клеток, которые своей гиперактивацией не только убивают патоген но и повреждают "родную" ткань что и в итоге приводит к иммунопатологии. Главные моторы воспаления это цитокины выделяемые иммунными клетками, при сепсисе они действительно завышены в крови. Особенно в больших количествах выделяются цитокины группы фактор некроза опухоли, tumor necrosis factor, TNF (в частности TNF-alpha) и интерлейкины, interleukins (в частности IL-1beta). Как говорится главные "враги" были обнаружены, и теперь дело вроде бы как за малым, надо их всего лишь нейтрализовать. И вродебы всё логично, если антибиотики делают свою работу, то воспалительная реакция (как защитная) просто напросто не нужна, не скем воевать, плюс держа в уме что гипервоспаление может привести к иммунопатологии.
Все как положено, вывели антитела которые присоединяются к этим цитокинам и инактивизируют их функцию. Сделали пре-клинические эксперименты используя мышей. В перитонеальную полость вводили бактерии (E.coli) а потом лечили антителами. Результаты ошеломляющие, выживаемость испытуемых животных под 90% из 100. Эти исследования были проведены знаменитым учёным в этой области доктором Кевином Трейси со своими коллегами.
Следующий шаг логичен это клиническое тестирование антител на пациентах страдающих сепсисом. И тут "непонятка" введение антител не только не улучшает состояние пациентов, но даже ухудшает его, конечно при одновременном лечении антибиотиками и другими препаратами и процедурами.
Здесь то мы и столкнулись с большой проблемой которую исследователи не могли объяснить, ведь та "догма" на которой держался патогенез воспалительной реакции не выдержал самой главной проверки. А значит что исследователи где-то просчитались. Кстати таже история была и с ибупрофеном (не стероидный противовоспалительный препарат), он как положено понижал уровень метаболитов ЦОГ-2 (простагландины, тромбоксаны итд) но не влиял на смертность среди пациентов с сепсисом.
Находились множество объяснений этому провалу, оказалось что у человека при сепсисе уровень цитокинов не такой высокий как при экспериментальной модели на животных. Но так или иначе исследователи должны были согласиться с тем фактом что 1) это просто напросто не работает и 2) что скорее всего воспаление несёт не только разрушительную функцию.
Иммуносупрессия как патогенез сепсиса.
Наверное стоит сказать что сепсис сам по себе конечно не меняется, в плане того что как и в средние века это было заражение крови микробами так и сейчас. Но методы лечения конечно сильно изменились. И если раньше к примеру человек с сепсисом умирал в течении 1-3 дней так как на вооружении врачей того времени были лишь холодные компрессы на голову и какие-нибудь отвары, то сейчас, в значительной степени благодаря открытию антибиотиков, смертность наступает гораздо позже, если вообще наступает, в случаe правильного диагностирования и лечения, и плюс меняется состав пациентов, из года в год "клиентами" сепсиса становятся люди пожилые, а иммунитет пожилых и молодых людей значительно отличается, и в данном случае имеет место быть такой процесс как иммуностарение (эта тема достойна отдельного сообщения). И на мой взгляд здесь то и пошёл перекос понимания, восприятия роли воспалительного процесса, в большей части из-за быстрого скачка терапевтических методов.
Итак что мы видим, если взять классический пример динамики числености лейкоцитов в крови во время сепсиса (вне зависимости экспериментальный или клинический) то в первые 1-3 дня мы будем наблюдать повышенное содержание лейкоцитов (в большей части нейтрофилы) и провоспалительных медиаторов (цитокины, хемокины, простагландины), в дальнейшем уровень будет понижаться и может достичь нейтропении, парелельно этому уровень провоспалительных цитокинов также понижается когда как противовоспалительные медиаторы увеличиваются (IL-10, TGF-beta).
И интересно то что септические животные не умирают в первые дни а начинают примерно с 3 по 4-5 день. Примерно также и в клинике, благодаря современным технологиям и препаратам сейчас 7 дневная выживаемость гораздо выше чем раньше. Следовательно, в поздней фазе сепсиса мы имеем дело уже с иммуносупрессией и иммуноистощением нежели с гипервоспалением иммунных клеток. Об этом утверждают не только лабораторные исследования но и клинические, так например многочисленные работы Hotchkiss RS и Coopersmith CM из Вашингтоского университета, штат Миссури, указвают на важность иммуносупрессии в патогенезе сепсиса. Также другие исследователи задокументировали повышенную предрасположенность септических пациентов к вторичной инфекции, вирусам (Herpes simplex virus, cytomegalovirus), грибковым патогенам (Aspergillus) и всё это на фоне иммуносуппрессивной фазы во время сепсиса.
Так что в заключение воспалительную фазу можно и нужно делить как минимум на две координально отличающихся друг от друга фазы это иммуновоспалительная и иммуносуппресивная фаза, и соответственно лечение должно зависеть в какой фазе находится пациент.
Большое спасибо док. Ни Александру за критику к этому сообщению.
Литература:
Nat Med 15: 496–497, 2009.
Nat Rev Immunol. 2013 Dec;13(12):862-74
Trends Mol Med 2014 Apr;20(4):224-33
Minerva Anestesiol. 2013 Dec;79(12):1396-405.
Am J Respir Crit Care Med 175: 935–942, 2007
N Engl J Med. 1997 Mar 27;336(13):912-8.
Комментариев нет:
Отправить комментарий